Günümüzde erken doğum vakalarını önlemek için birçok tedavi yöntemi mevcuttur. Ancak, uterus kasılmalarının altında yatan temel moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılamadığından dolayı bu yöntemlerden bazıları etkili olamamaktadır. Dolayısıyla bu moleküler mekanizmayı aydınlatma yönünde çalışmalar yapılmaktadır.
Teksas Üniversitesi Güneybatı Tıp merkezindeki araştırmacılar bu moleküler mekanizmalar üzerine çalışmalar yapan ekiplerden biridir. Bu araştırmacılar uterus kasılmaları başladığında fare uterus duvarındaki farklı genlerin ekspresyonlarında meydana gelen değişiklikleri analiz etmişler.
Progesteron, fare ve insanlarda doğumu tetiklemede önemli bir hormon olarak bilinmektedir. Farelerde progesteron seviyesi gebelik sırasında yüksek olarak bulunmaktadır; bu hormonun seviyesi düştüğü zaman da kasılmalar başlamaktadır. Bununla birlikte gebe kadınlarda progesteron seviyeleri aynı kalmaktadır, progesteron reseptörlerinin sensitiviteleri azalınca dolaşımdaki progesteron seviyesi düşmekte, bu durum da kasılmaların başlamasına neden olmaktadır.
Her iki türde (fare ve insan) de progesteron seviyesindeki düşüş mikroRNA’ ların (miRNA) ekspresyonlarındaki değişikliklere neden olmaktadır.
Bu çalışmada projenin yürütücüsü Mendelson ve ekibi geç gebelik ve doğum sırasında miR-200 ailesi olarak adlandırılan miRNA’ ların ekspresyon seviyelerinin anlamlı bir şekilde arttığını ortaya çıkarmışlar.
Araştırma ekibi fare uterus örneklerinde gen ekspresyon seviyelerinde yaptıkları araştırmada bu miRNA’ larla bunların hedef genleri olan ZEB1 ve ZEB2 (zinc finger E-box binding homeobox proteins) arasında kompleks bir etkileşim olduğunu ortaya çıkarmışlar. Bu iki gen progesterona hassas genler olarak bilinmektedir. Dolayısıyla, gebelik sırasında hormon seviyeleri yüksek olduğunda aktif olarak bulunmaktadırlar. ZEB1 ve ZEB2 proteinlerinin ikisi de konneksin 43 ve oksitosin reseptör gibi kas kasılması ve gebelikte rol oynayan proteinleri kodlayan diğer genleri bastırmaktadır. ZEB1 proteini miR-200 molekülünün yapımını da bastırmaktadır.
Doğumdan önce progesteron seviyeleri düştüğü zaman, ZEB1 seviyesi de düşmektedir, bu da ZEB1 ve ZEB2’ yi bastıran miR-200 moleküllerinde bir artışa öncülük etmektedir. Bu durum da ortamda kasılmalarla ilişkili olan konneksin-43 ve oksitosin reseptörünü bastıran yetersiz ZEB1 ve ZEB2’ nin bulunduğunu göstermektedir, bu yüzden bu genler yukarı düzenlenmekte (upregule) ve gebelik başlamaktadır.
Mendelson bu miRNA ailesinin fare ve insanlarda yüksek bir şekilde korunmuş olduğunu ve mekanizmalarının da korunmuş olabileceğini açıklamıştır.
Mendelson bazı kadınların erken doğum yapabileceğini söylemiştir, çünkü neden olarak da bakteriyel enfeksiyonların inflamasyona yol açabileceğini bunun da doğumu indükleyebileceğini söylemiştir.
Daha sonra araştırma ekibi miRNA’ larda ve ZEB1/2 genlerinde de aynı değişikliklerin meydana gelip gelmediğini göstermek için iki preterm fare modeli kullanmışlar. Modellerden biri doğumu indükleyici hormonlarla gebe fareleri tedavi etmede rol oynamakta iken diğeri ise farelerde dokuların, normal olarak bakteri hücre duvarlarında bulunan liposakkarid toksinlerine maruziyeti sonucunda meydana gelen inflamatuvar yanıtı indüklemektedir.
Araştırmacılar her iki modelde de miRNA’ ların, ZEB1/2 ve kasılmalarla ilgili genlerin ekspresyon analiz çalışmalarıyla benzer sonuçlar gösterdiğini ortaya çıkarmışlardır.
Mendelson ve ekibi ilerleyen zamanlarda farelerdeki miRNA davranışını engelleyen miRNA antagonistlerini araştırmayı planladıklarını belirtmekteler.
Kaynak:
http://www.nature.com/news/2010/101116/full/news.2010.613.html
http://www.pnas.org/content/early/2010/11/10/1008301107
